原创 谢栋、李媛媛 医学界消化肝病频道 收录于合集#“肠”治久安 22 个 #消化用药 17 个

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　　干货满满~

　　肝硬化通常是多种肝脏疾病发展到最后的一个阶段，可以分为代偿期（无明显临床症状）和失代偿期（合并多种并发症）。

　　肝硬化失代偿期可出现多种并发症，如腹水、上消化道出血、肝性脑病、细菌感染等，其中腹水和感染最常见。急性失代偿期肝硬化住院患者细菌感染发生率为25%~46%，发生脓毒症的风险比无肝硬化患者高2.6倍[1]。

　　腹腔感染是肝硬化患者最常见的感葵力果是不是假的染类型。相关研究发现，肝硬化腹水患者住院即行腹腔穿刺检测，自发性细菌性腹膜炎（SBP）发生率约27%，有SBP病史的肝硬化患者12个月内的SBP复发率高达40%~70%。SBP可迅速发展为肝肾功能衰竭，致使病情进一步恶化，是终末期肝病患者死亡的主要原因[2]。2017年中华医学会肝病学分会颁布了《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[3]，推荐对于腹水多形核细胞＜0.25×109/L，有感染症状或体征的患者也要接受抗感染治疗，同时等待培养结果。

　　一、抗菌药物的选择

　　在抗菌药物的选择上，治疗方案必须考虑发生感染的地点、感染的严重程度和当地抗生素耐药、个人用药史及细菌感染史等情况。

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　　SBP经验性抗感染治疗

　　根据《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[3]社区获得性SBP经验治疗要覆盖革兰阴性肠杆菌和革兰阳性球菌，并尽可能选择可以覆盖厌氧菌的抗菌药物。对于医院获得性SBP，应根据当地微生物学调查结果来进行经验性抗菌药物治疗，为了实现对可能病原菌的覆盖，推荐使用包含广谱抗革兰阴性菌与厌氧菌的多药联合治疗方案。

　　表1 SBP经验性抗感染治疗

　　此外，经验性治疗的同时还需进行腹水的细菌培养，根据细菌培养结果及时更换更敏感的抗菌药物。

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　　肠道非吸收抗菌药物

　　利福昔明是利福霉素的衍生物，可广谱、强效抑制肠道内细菌生长，具有杀菌/抑菌、免疫调节和抗炎作用。我国《终末期肝病并发感染诊治专家共识（2021年版）》推荐对感染高危患者短期预防性采用肠道选择性净化治疗即应用利福昔明等窄谱抗菌药物去除肠道革兰阴性杆菌，抑制肠道杂菌过度生长、减少肠道内毒素产生，提高肠道正常厌氧菌定植力，降低SBP的发生风险。2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》也推荐利福昔明α 晶型用于减轻肝性脑病症葵力果的主治与功效状，预防肝性脑病发生。

　　二、静脉输注人血白蛋白

　　人血白蛋白能提高胶体渗透压，是血液成分中的重要载体，具有维持血容量和促进血液循环，结合、转运物质和抗过氧化等重要功能。肝硬化患者人血白蛋白合成量及合成白蛋白功能均下降，导致白蛋白浓度降低，严重影响生理功能，甚至加重肝病进展。

　　2009年AASLD指南、2010 年EASL指南均推荐人血白蛋白联合利尿剂用于肝硬化腹水的治疗，输注人血白蛋白联合抗菌药物，可减少SBP患者肝肾综合征的发生，减少病死率。

　　研究发现，SBP患者使用头孢噻肟后6h内加用人血白蛋白1.5g/kg、第3天1.0g/kg，可显著降低肝肾综合征和死亡风险[4]。

　　三、SBP常见处方分析

　　■ 处方1

　　头孢噻肟2g，q6-8h。

　　适应证：SBP经验性基础治疗方案。头孢噻肟用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔感染、泌尿生殖系统感染等。

　　用药解析：可疑SBP可选用头孢噻肟或类似三代头孢类抗菌药物，可以覆盖95% 的细菌。无近期应用β-内酰胺抗菌药物的社区获得轻、中度 SBP 患者，首选三代头孢类抗菌药物单药经验性治疗。头孢噻肟为时间依赖性药物，且具有很强的组织穿透力，体内分布广泛，可在组织、体腔、体液中达到有效浓度。腹腔感染时，应用头孢噻肟可通过增加给药频次提高药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分率而提高疗效[5]。

　　注意事项：严重肾功能减退者应适当减量，CrCl<20ml/min时，维持剂量减半。

　　■ 处方2

　　头孢吡肟2g，q8h+甲硝唑0.5g，q12-8h。

　　适应证：适用于重度社区获得性和医院获得性SBP。

　　用药解析：头孢吡肟是葵力果说明书第四代头孢菌素类抗生素，抗菌谱较第三代头孢菌素类抗生素广，对革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌）有活性；对β-内酰胺酶更稳定；对革兰氏阳性球菌的活性强于第三代头孢菌素类抗生素。头孢吡肟对厌氧菌无抗菌活性，因此用于治疗需氧菌和厌氧菌混合感染时，必须联合硝基咪唑类抗厌氧菌药物。

　　注意事项：头孢吡肟和甲硝唑均有较明显的胃肠道反应，应密切关注。

　　■ 处方3

　　哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8-6h。

　　适应证：适用于重度社区获得性和医院获得性SBP。用于治疗腹膜炎及其他腹腔感染、败血症、子宫内膜炎及女性其他生殖系感染等需氧菌与厌氧菌混合感染。

　　注意事项：常见不良反应为念珠菌感染、血小板减少、贫血等，少见的不良反应有白细胞减少甚至粒细胞缺乏、低钾血症、低血压、静脉炎、关节和肌肉疼痛等。临床使用时应适当关注。

　　■ 处方4

　　左氧氟沙星0.5g，qd+甲硝唑0.5g，q12-8h。

　　适应证：适用于轻中度社区获得性SBP。

　　用药解析：抗菌谱与第三代头孢菌素相似而较广，对 G-杆菌抗菌活性较 G+ 球菌强，对于没有感染抗生素耐药性微生物危险因素的轻中度社区获得性感染者，氟喹诺酮类药物加甲硝唑是一个合理的经验性治疗选择。

　　注意事项：左氧氟沙星可引起血管性水肿（包括咽、喉或脸部水肿）、荨麻疹、瘙痒等过敏反应；还可引起光敏反应，应避免阳光暴晒或接触人工紫外线。左氧氟沙星主要经过肾脏排泄，肾功能减退患者需调整剂量。

　　■ 处方5

　　利福昔明 400mg，tid。

　　适应证：用于治疗敏感菌所致的肠道感染，用于高氨血症（肝性脑病）的辅助治疗。

　　注意事项：用药后可能出现头晕、头痛、便秘、腹痛、腹胀、腹泻、恶心、排便急葵力果好不好迫、呕吐、发热等副作用。

　　■ 处方6

　　美罗培南 1g，q8h。

　　适应证：用于治疗轻中度社区获得性SBP。

　　用药解析：美罗培南属于超广谱碳青霉烯类药物，对革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌和厌氧菌有效，属于时间依赖性抗菌药。美罗培南对多重耐药的革兰阴性杆菌效果较好，如推荐用于治疗临床感染的产β-内酰胺酶的细菌（肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等）。

　　注意事项：美罗培南主要经过肾脏代谢和排泄，对于肝硬化并发的肝肾综合征患者或合并肾功能不全的患者，应注意调整美罗培南的用药剂量。正在服用丙戊酸钠的患者禁用。

　　■ 处方7

　　替加环素 负荷剂量100mg，维持剂量50mg，q12h。

　　适应证：用于治疗医院获得性SBP，适用于敏感菌所致的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎。

　　用药解析：替加环素可以广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体，同时不受产ESBls、靶位修饰、外排泵等常见细菌耐药机制的影响，适用于中重度耐药腹腔感染。

　　注意事项：轻至中度肝功能损害（Child Pugh 分级A级和B级）患者无需调整剂量。重度肝功能损害（Child Pugh 分级C级）患者应用替加环素，剂量应调整为 100 mg，然后每 12 h 25mg。替加环素的不良反应主要是对凝血系统及胃肠道系统的影响，主要表现为：凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）的明显延长及纤维蛋白原（FIB）的下降，恶心、呕吐等胃肠道反应，淀粉酶升高，急性胰腺炎，大便频率增加等。此外替加环素还可以造成肝功能损害（如转氨酶、胆红素及碱性磷酸酶升高），还有血细胞减少、皮疹、心悸等等，应引起临床重视。

　　■ 处方8

　　多黏菌素葵力果32。

　　适应证：适用于严重耐药的医院获得性SBP。

　　用药解析：多黏菌素类药物推荐用于治疗严重耐药革兰阴性菌[碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）和铜绿假单胞菌（CRPA）]引起的严重感染，应给予负荷剂量[7]。2016《广泛耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗专家共识》推荐多粘菌素治疗CRE腹腔感染治疗方案。

　　注意事项：多黏菌素类药物的主要不良反应主要为肾毒性和神经毒性，应用多黏菌素类药物时尽量不应超过共识所推荐的剂量，避免同时使用其他肾毒性药物，建议进行治疗药物监测（TDM）。

　　专家简介

　　曹晓沧教授

　　天津医科大学总医院消化内科主任医师，教授，天津医科大学硕士生导师，北京协和医学院?清华大学医学部博士，美国德克萨斯州立大学医学院博士后，法国里尔大学医学院博士后访问学者。

　　中华医学会消化学分会炎症性肠病学组消化内镜委员会委员，中华医学会行为医学分会青年委员会副主任委员，中华医学会消化学分会临床流行病学协作组委员, 中国医学装备协会消化病学分会委员会炎症性肠病学组委员，中国医师协会肛肠医师分会炎性肠病专业委员会肛肠疑难病专业委员会委员，中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会炎症性肠病专家委员会委员，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，吴阶平医学基金会炎症性肠病联盟常委肠道微生态专业委员会常委，中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会委员会常委，天津市医学会消化学分会炎症性肠病学组副主任委员

　　研究方向：炎症性肠病和消化道免疫疾病自身免疫性疾病的生物疗法以及细胞疗法，特别致力于间充质干细胞移植的临床应用研究。研究成果曾获美国消化学年会、欧盟消化学年会等国际会议奖励，在SCI刊物及中华系列杂志上发表过数十篇论文。

　　作者简介

　　谢栋

　　天津医科大学总医院临床药师，国家临床药师培训基地消化内科专业带教临床药师，美国药师协会（APhA）认证MTM药师。

　　李媛媛

　　天津市第四中心医院临床药师

　　参考资料：

　　[1]黎倍伶,陈金军.肝硬化腹腔感染的诊疗进展及挑战.临床肝胆病杂志,2021,37(4):757-760.

　　[2] Simonetto DA, Piccolo Serafim L, Gallo de Moraes A, et al. Management of Sepsis in Patients With Cirrhosis: Current Evidence and Practical Approach. Hepatology, 2019, 70(1): 418-428.

　　[3]中华医学会肝病学分会.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南.实用肝脏病杂志,2018,21(1):21-31.

　　[4]Thévenot T, Bureau C, Oberti F，et al．Effect of albumin in cirrhotic patients with infection other than spontaneous bacterial peritonitis. A randomized trial．J Hepatol，2015, 62(4): 822-830．

　　[5]Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010,50(2):133-64.

　　[6]中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南.中华肝脏病杂志,2018,26(10):721-736.

　　[7]中国研究型医院学会危重医学专业委员会,中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会.多黏菌素临床应用中国专家共识[J].中华危重病急救医学,2019,31(10):1194-1198

　　[8]王翔.静脉输注白蛋白在自发性腹膜炎治疗中的价值探讨[J].医药前沿,2016,6(19):138-139.

　　本文首发：医学界消化肝病频道

　　本文审核：曹晓沧教授

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